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              分子膠藥物開發進展


              [原創文章:www.ab3at.com]

              [轉載出處:www.ab3at.com]

              傳統小分子藥物的藥理感化是一藥對應一靶標,即使一藥多靶 (包羅脫靶)也是11的離別連系。
              藥物與靶標的連系遵循質量感化定律,連系的熱力學和動力學性質,決意著按捺(或激活)靶標功能的強弱和持續時間,呈現的效應在于藥物占有靶標的活性部位,被稱作占有驅動的藥理感化 (occupy-drivenpharmacology)。
              本世紀以來,顯現靶向卵白質降解 (targeted proteindegradation, TPD) 手藝,集中施展在卵白降解靶向嵌合體 (proteolysis targetingchimeras, PROTAC),并由此揭示分子膠藥物 (molecular glues,MG),與傳統藥物的感化機制分歧,感化特征是一藥對二 (或多)靶標,即藥物分子同時或接踵連系兩個分歧的卵白,形成三元復合物,誘導兩個卵白的互作(protein-protein interaction, PPI),個中一個是方針卵白 (protein of interest,POI),發生了卻構降解和功能損失。這類卵白互作所呈現的藥效,是PROTAC或分子膠誘導所致,但它們自己并不介入降解或按捺過程,飾演的腳色是誘導事件的發生,因而稱這類藥物是由事件驅動的藥理感化 (event-drivenpharmacology)。

              圖1 具有靶向降解感化的小分子及感化機制
              細斟PROTAC和分子膠的感化素質(見圖1),是分子中分歧的構造離別與兩個卵白作互補性連系,從而誘導并促進兩個卵白互相臨近而激發效應,所以又可視作化學誘導臨近效應(chemically inducedproximity, CIP),也或者發生化學誘導二聚化效應 (chemically induceddimerization, CID)。
              總之,CIP/CID效應是誘導兩個卵白臨近而互作,調控細胞功能,這種效應已被應用或發生于卵白質降解、細胞旌旗調控和級聯回響、基因的表達和編纂,以及細胞治療等。經由連系特定的內源性轉錄因子或表觀遺傳學調節因子來激活或按捺內源性靶基因,從而激活癌細胞的凋亡,因而在腫瘤的靶向治療成為新的沖破。

              01 

              分子膠發現面臨的挑戰

              最有名的分子膠沙利度胺是在 20 世紀50 年月斥地的,用于懷胎吐逆,因為其對胎兒的毒副感化而被禁用于妊婦吐逆,該藥今朝用于掌握麻風患者的炎癥,而且是一種治療骨髓瘤的靶向藥物。
              分子膠手藝自發現至今已有幾十年的汗青,然而,想斥地新型的分子膠藥物是具有極大挑戰的。正如前文所述,分子膠不光僅要與卵白連系,還要誘導方針卵白粘附到另一種卵白上。今朝還沒有合理或系統的方式來發現分子膠。每次偶然發現一個新分子,科學家平日會更多地認識分子膠的感化機制,但的確需要一種立異方式來打破分子膠藥物偶然發現的局勢。今朝已經發現的小分子降解物的藥物誘導卵白-卵白界面構造特征的對照見表1。
              表1小分子降解物的藥物誘導卵白-卵白界面構造特征的對照

              02 

              核準上市的分子膠

              沙利度胺及其雷同物是獨一已獲得FDA核準用于治療血液腫瘤的卵白質降解劑。免疫按捺劑環孢菌素 A 早在 1983 年就被FDA 核準用于預防移植過程中的器官排斥,能夠起到分子粘合劑的感化。雷帕霉素具有分子膠樣的連系特征,因為它在附著到酶上之前與卵白質形成復合物。已知分子膠降解劑類化學構造及底物選擇見表2。
              表2已知分子膠降解劑類化學構造及底物選擇

              03 

              巨頭合作,優勢互補

              3.1諾和諾德與Neomorph合作
              諾和諾德與美國生物手藝公司 Neomorph 的合作旨在為無法成藥的靶標供應藥物。Neomorph 將主導發現和臨床前研究,之后 Novo 將進行分子膠的臨床斥地,并將藥物貿易化。
              3.2 默克與C4Therapeutics、Proxygen、AmphistaTherapeutics等公司合作
              默克斥資 1600 萬美元與馬薩諸塞州的C4 Therapeutics 合作,發現了兩種針對由癌基因編碼的癌癥卵白的TPD。C4Therapeutics將使用其 TORPEDO ..來設計分子膠,今朝已經設計出在臨床上用于治療多發性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的抗腫瘤藥物。憑據該生意,該生物手藝公司能夠經由里程碑付款獲得高達 7.4 億美元的收入。默克公司與奧地利生物手藝公司 Proxygen 的生意高達25.5 億美元,該合作的重點在于針對多個未公開的治療靶點斥地分子膠降解劑。除此之外,Proxygen與默沙東在分子膠范疇也有深入合作。
              除了 C4 Therapeutics 和Proxygen 的合作外,默克在2022年承諾向Amphista Therapeutics 投資高達 8.935 億歐元(9.7122億美元),用于斥地靶向卵白質降解劑。此外,為了加快分子膠和 PROTAC 的發現,同年呼吁美國生物手藝公司 CelerisTx 行使其人工智能 (AI) ..來發現小分子粘合劑。
              3.3 羅氏與MonteRosa Therapeutics合作
              羅氏是另一家專注于卵白質降解劑范疇的跨國制藥公司。
              該公司與美國公司 Monte Rosa Therapeutics殺青的 5000 萬美元和談將使其可以行使后者的 QuEEN ..來靶向難以用藥的卵白質,其范疇聚焦于癌癥和神經系統疾病。QuEEN ..連系了人工智能、卵白質組學和各類化學庫來發現和斥地卵白質降解劑。
              3.4 基因泰克與OrionisBiosciences、PoreMost合作
              羅氏旗下的美國生物科技公司基因泰克還與比利時生命科學公司 Orionis Biosciences簽署了一項和談,豎立以分子膠為主導的精準藥物組合,用于未公開的靶點。這項價格 4700 萬美元的合作關系將行使 Orionis Allo-Glue 手藝,最終有望實現高達 20 億美元的里程碑式收入。Allo-Glue ..采用以保持酶為中心的方式,以認識候選分子膠增加卵白質-卵白質互相感化的能力。借助其..,能夠降解、按捺或改變靶卵白的功能,從而治療疾病。
              此外,它還于2022年與英國生物科技公司PoreMost啟動了多項目合作。PhoreMost布置了 SITESEEKER ..來確定這家制藥巨頭的發現規劃的方針。PhoreMost 的..基于卵白質干擾手藝尋找靶標。PhoreMost 還與另一家英國生物制藥公司 Sentinel Oncology 聯手進行臨床前研究,測試其 PLK1 按捺劑針對實體瘤的結果。
              3.5 百時美施貴寶與AI制藥公司VantAI
              百時美施貴寶 (Bristol Myers Squibb)與總部位于紐約的人工智能藥物發現公司 VantAI 聯手識別分子膠,并或者將其與經由驗證的藥物靶點進行成家。這家人工智能公司有望獲得高達 6.74 億美元的里程碑付款。

              04

              分子膠的研究近況及臨床試驗

              4.1中國生物手藝公司 Degron Therapeutics
              與此同時,一些測試分子膠的研究也在進行中。中國生物手藝公司 Degron Therapeutics 今朝正在借助其GlueXplorer ..研究癌癥、炎癥和代謝疾病靶標。其潛在分子膠庫經由三種體式進行篩選:經由表型篩選來識別小分子、卵白質組剖析以及人工智能展望方針的降解篩選。
              4.2 Monte Rosa
              Monte Rosa還涉足分子膠降解劑范疇。除了與羅氏公司的合作外,它還在豎立本身的腫瘤研發管線。其產物中進度最快的是其臨床候選藥物MRT-2359,這是一種口服分子膠。MRT-2359促進 E3 泛素保持酶成分 cereblon (CRBN) 與翻譯完結因子GSPT1 之間的互相感化以降解 GSPT1,從而有助于由癌基因MYC 驅動的癌癥中的腫瘤生長。該候選藥物正在進行 1/2 期試驗,用于治療非小細胞肺癌、小細胞肺癌以及其他 MYC 相關癌癥。
              4.3 Magnet Biomedicine
              Magnet Biomedicine 也是分子膠聯盟的一部門??蜌q 9 月,該公司憑借5000 萬美元的資金脫穎而出,旨在借助 TrueGlue 發現..擴大分子膠藥物的局限,以解決免疫雜亂、心血管疾病和癌癥問題。

              05

              跟著更多介入者進入該范疇,
              市場規模估計進一步增進

              跟著越來越多的生物制藥公司追求發現分子膠在治療一系列疾病方面的潛力, 2030 年,市場價格有望沖破 9600 萬美元,幾乎是 2022 年規模的兩倍。

              對分子膠的認識絡續加深,基于降解劑的藥物也越來越成功。分子膠是最小、最簡潔的降解劑形式,與大多數二價降解劑(平日是大而復雜的分子)比擬,它們具有更傳統的化學性質,是以或者更輕易具有成藥性。我們也等候靶向卵白質降解劑早日上市,讓更多患者獲益。
              參考文獻:
              Are molecular glues the key to undruggable targets?
              Kozicka Z, Thom? NH. Haven't got a glue:Protein surface variation for the design of molecular glue degraders. Cell ChemBiol. 2021 Jul 15;28(7):1032-1047. doi: 10.1016/j.chembiol.2021.04.009. Epub2021 Apr 29. PMID: 33930325.
              Unraveling the diversity of molecular gluedegraders. Nat Chem Biol. 2024 Jan;20(1):17-18. doi:10.1038/s41589-023-01410-6. PMID: 37697005.
              郭宗儒.化學誘導臨近效應和分子膠藥物[J/OL].藥學學報:1-17[2024-03-27].
              作者:乘風遠航



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              標簽:藥物 進展

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